тирозинкиназные рецеторы как сенсоры внеклеточного рH (то есть все про рецептор IRR)

Актуальность темы. Современная наука позволяет изучать организм человека не только на органном и клеточном, но и на молекулярном уровне. В настоящее время активно исследуются сигнальные пути, регулирующие жизнедеятельность организма. Одними из главных участников многих важных сигнальных путей являются тирозинкиназы. Тирозинкинкиназные рецепторы участвуют в регуляции дифференцировки и пролиферации клеток, углеводного обмена и так далее. Одним из представителей семейства тирозинкиназных рецепторов является рецептор TrkA, относящийся к протеинкиназам NTRK. Основным его лигандом является фактор роста нервов.

---

Собираетесь заказать дипломную работу по статистике, но не знаете где? Обращайтесь в Work5! Мы выполним дипломную работу по всем вашим требованиям.

---

. В 1989 году был открыт новый представитель семейства тирозинкиназных рецепторов - рецептор, связанный с рецептором инсулина, (Insulin receptor-related receptor, IRR). Долгое время ученым не удавалось найти лиганд к этому рецептору, пока коллектив российских ученых совместно с коллегами из Франции и Италии под руководством доктора хим. наук Александра Петренко не нашел активатор IRR и доказал, что этот рецептор является сенсором слабощелочной среды, регулирующим удаление избыточной щелочи из организма. Кислотно-щелочное равновесие является обязательным условием нормального функционирования организма. Малейшие сдвиги нарушают работу ферментов, клеточный транспорт, процессы тканевого дыхания. Регуляторные механизмы, действующие в организме для поддержания кислотно-щелочного равновесия изучены мало. Проведенные исследования показали, что IRR является рН-зависимым регулятором физиологической компенсации алкалоза и важным, ранее не описанным компонентом системы поддержания кислотно-щелочного равновесия в организме. Таким образом очевидной является необходимость дальнейшего исследования механизмов регуляции кислотно-щелочного равновесия с участием рецептора IRR. Однако некоторые исследования свидетельствуют о том, что функции рецептора, связанного с рецептором инсулина, не ограничиваются регуляцией кислотно щелочного равновесия. Локализация гена рецептора IRR совпадает с локусом, изменения которого ассоциированы с развитием сахарного диабета 2 типа. Несмотря на то, что связь самого рецептора IRR с развитием сахарного диабета выявить на данный момент не удалось, ученые продолжают исследования в этом направлении. Данные некоторых авторов свидетельствуют, что рецептор, связанный с рецептором инсулина, может быть использован как прогностический фактор при нейробластоме. Механизм этой взаимосвязи остается неясным. Для полноценного изучения механизмов действия рецептора, связанного с рецептором инсулина, необходимо исследовать закономерности строения и функционирования всей группы тирозинкиназных рецепторов. Цель исследования – изучить строение и механизм действия рецептора IRR. Задачи исследования: 1. Изучить литературные данные о семействе тирозинкиназных рецепторов 2. Рассмотреть рецептор TrkA как представителя тирозинкиназных рецепторов 3. Изучить строение рецептора, связанного с рецептором инсулина 4. Определить локализацию гена, кодирующего рецептор, связанный с рецептором инсулина 5. Изучить пути передачи сигнала и механизмы действия рецептора, связанного с рецептором инсулина 6. Оценить практическое значение рецептора, связанного с рецептором инсулина Объект исследования – рецептор, связанный с рецептором инсулина. Предмет исследования – механизмы действия рецептора, связанного с рецептором инсулина. Методы исследования: 1. Анализ литературных источников. 2. Обработка данных.

Тирозинкиназные рецепторы в большинстве своем являются трансмембранными рецепторами. Они передают сигнал путем фосфорилирования тирозина. В семейство тирозинкиназных рецепторов входит 20 классов. Рецептор TrkA является характерным представителем семейства тирозинкиназных рецепторов. Это поверхностный трансмембранный клеточный рецептор. Его внеклеточная часть состоит из пяти доменов. Рецептор TrkA относится к семейству протеинкиназ NTRK. Основным лигандом данного рецептора является нейротрофин NGF (фактор роста нервов). Фактор роста нервов регулирует дифференцировку и выживание нейронов в центральной и периферической нервной системе. Одним из представителей семейства тирозинкиназных рецепторов является рецептор TrkA, относящийся к протеинкиназам NTRK. Основным его лигандом является фактор роста нервов. В 1989 году был открыт новый представитель семейства тирозинкиназных рецепторов - рецептор, связанный с рецептором инсулина, (Insulin receptor-related receptor, IRR). Длительный поиск лиганда к этому рецептору, недавно увенчался успехом. Кандидатом физ.-мат. наук И. Е. Деевым, было показано, что активация IRR гидроксил-ионами характеризуется аналогично лиганд-рецепторному взаимодействию: 1. Щелочное рН специфично активирует рецептор, связанный с рецептором инсулина, поскольку только данный рецептор реагирует на изменение рН. IRR же не чувствителен к воздействию лигандов родственных рецепторов; 2. Активация IRR гидроксилами дозозависима, с выраженной положительной кооперативностью. Ученые из Института Цитологии РАН (рук. академик Никольский), показали, что фосфорилирование IRR запускает внутриклеточный сигнальный каскад, сходный с клеточным ответом на инсулин. Сотрудниками лаборатории моделирования биомолекулярных систем ИБХ (рук. профессор Ефремов) были вычислены основные домены внеклеточной части рецептора, отвечающие за его активацию. Важно отметить, что IRR активируется при рН более 7,9. В современной физиологии такая величина считается за гранью физиологических значений гомеостаза, однако истинные кислотно-щелочные параметры многих жидкостей в организме остаются мало изученными. Интересно, что в отличие от гомологичных рецепторов инсулина и инсулиноподобного фактора роста, присутствующих практически во всех органах и тканях, экспрессия IRR ограничена почками, желудком и поджелудочной железой. Именно в этих органах происходит активная секреция оснований в виде бикарбоната, а омывающие их жидкости могут иметь существенно щелочную реакцию. На данный момент IRR представляет собой уникальный пример в области фармакологии и физиологии, так как до этого не было известно рецепторных сенсоров щелочного рН (однако известны мембранные каналы, чувствительные к щелочному или кислому рН). Идентификация IRR в качестве щелочного сенсора, по всей видимости, приведет к пересмотру многих общепринятых взглядов на регуляцию кислотно-щелочного равновесия в организме. Эксперименты на мышах, нокаутных по гену IRR показали, что отсутствие IRR приводит к нарушению компенсации метаболического алкалоза, вызванного многодневным кормлением животных щелочной пищей. Этот эффект имел в своей основе нарушение секреции бикарбоната почками у мышей с нокаутом IRR . Результаты изучения компенсации индуцированного алкалоза в острых (5–15 мин) условиях подтверждают гипотезу о компенсаторной роли IRR в секреции бикарбоната. Можно заключить, что IRR -зависимая компенсация алкалоза происходит достаточно быстро. Интересно, что у мышей с нокаутом IRR также наблюдается компенсация алкалоза, судя по снижению рН крови, однако это происходит не вследствие секреции избыточного бикарбоната, а в результате повышения концентрации СО2 в крови, что, по-видимому, вызвано замедлением дыхания или ускорением метаболизма. Таким образом, можно заключить, что IRR является существенной частью одного из физиологических механизмов регуляции кислотно-щелочного равновесия, а линия мышей с нокаутом IRR может найти применение в качестве животной модели патологического развития метаболического алкалоза. Локализация гена IRR в локусе, связанном с развитием диабета 2 типа, а также его близость по строению к рецептору инсулина, приводит к попыткам связать IRR с сахарным диабетом 2 типа, однако на данный момент они не увенчались успехом. Учеными выявлена связь рецептора, связанного с рецептором инсулина, с нейробластомой. Была выявлена корреляция относительного уровня экспрессии микроРНК рецептора IRR со стадиями (1, 2, 3 и 4S) заболевания и возрастом старше 12 месяцев при диагностике нейробластомы. IRR рецептор преимущественно был экспрессирован в нейробластомах без амплификации гена MYCN и коэкспрессировался с IGF-1R, TrkA и рецептором нейротрофина p75. Экспрессия микроРНК рецептора IRR также коррелировала с низкой дифференциацией при гистологическом исследовании. Корреляционных связей с уровнем пролиферации опухоли выявлено не было. При коэкспрессии с IGF-1R IRR рецептор был ассоциирован с повышением AI. Экспрессия IRR статистически значимо коррелировала с благоприятным прогнозом. Таким образом экспрессия IRR может рассматриваться как новый маркер благоприятного прогноза при нейробластоме, независимый от амплификации MYCN и возраста при диагностике заболевания. Влияние IRR на передачу сигнала IGF через IGF-1R связано с коэкспрессией этих тирозинкиназ, которое значимо коррелировало с с низкой дифференциацией при гистологическом исследовании, высоким AI и лучшей выживаемостью.

1. Hunter T., Tyrosine phosphorylation: thirty years and counting, Current opinion in cell biology, 2009, 21(2), 140-146 2. Патент на изобретение №2473543 3. [Интернет-ресурс] http://biomolecula.ru/content/885 4. Северин Е.С., Биохимия: учебник для вузов, 2003, с. 250 5. Lemmon M.A., Schlessinger J., Cell signaling by receptor-tyrosine kinases, Cell, 2010, №7, 1117-1134 6. Geetha T., Rege S.D., Mathews S.E. et al., Nerve growth factor receptor TrkA, a new receptor in insulin signaling pathway in PC12 cells, The journal of biological chemistry, 2013, V. 288, № 33, 23807–23813 7. Антипова Т.А., Нейропротекторное действие низкомолекулярного пептидного миметика фактора роста нервов NGF ГК-2 связано с активацией синтеза белков теплового шока HSP32 и HSP70 и увеличением фосфорилирования TrkA, Экспериментальная и клиническая фармакология, 2010, Том 73, №12, 6-8 8. Bradshaw R. A., Dennis E. A., Handbook of Cell Signaling, Academic press, USA, 2003 9. [Интернет-ресурс] Pathway interaction database http://pid.nci.nih.gov/search/pathway_landing.shtml?pathway_id=100011&pathway_name=trka%20receptor%20signaling%20pathway&source=BioCarta%20Imported&what=graphic&jpg=on&ppage=1 10. [Интернет-ресурс] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3645 11. М 12. [Интернет-ресурс] http://www.antibodies-online.com/antibody/359889/anti-Insulin+Receptor-Related+Receptor+INSRR+C-Term/ 13. [Интернет-ресурс] Биомолекула - URL: «Рецептор “нетрадиционной ориентации”»; 14. [Интернет-ресурс] Биомолекула - URL: «Нобелевскую премию по физиологии и медицине вручили за технологию нокаутирования мышей». 15. Marino-Buslje c., Martin-Martinez M., Mizuguchi K., Siddle K., Blundell Т.L. // Biochem. Soc. trans. 1999. V. 27. P. 715–726. 16. Shier P., Watt V.M. // J. Biol. chem. 1989. V. 264. P. 14605–14608. 17. Dissen G.A., Garcia-Rudaz C., Tapia V., Parada L.F., Hsu S.Y., Ojeda S.R. // endocrinology. 2005. V. 147. № 1. P. 155–165. 18. Bates C.M., Merenmies J.M., Kelly-Spratt K.S., Parada L.F. // Kidney Int. 1997. V. 52. P. 674–681. 19. Тsujimoto K., Тsuji N., Ozaki K., Ohta M., Itoh N. // endocrinology. 1995. V. 136. P. 558–561. 20. Hirayama I., Tamemoto H., Yokota H., Kubo S.K., Wang J., Kuwano H., Nagamachi Y., Takeuchi T., Izumi T. // Diabetes. 1999. V. 48. P. 1237–1244. 21. Deev I.e., Vasilenko K.P., Kurmangaliev e., Serova O.V., Popova n.V., Galagan Y.S., Burova e.B., Zozulya S.A., nikol'skii n.n., Petrenko A.G. // Dokl. Biochem. Biophys. 2006. V. 408. P. 184–187. 22. Deyev I.E., Sohet F., Vassilenko K.P., Serova O.V., Popova N.V., Zozulya S.A., Burova E.B., Houillier P., Rzhevsky D.I., Berchatova A.A., et al. // cell Metab. 2011. V. 13. P. 679–689. 23. Deyev I.E., Petrenko A.G. // Biochimie. 2010. V. 92. P. 418–422. 24. Nef S., Verma-Kurvari S., Merenmies J., Vassalli J.D., Efstratiadis A., Accili D., Parada L.F. // Nature. 2003. V. 426. P. 291–295. 25. Kitamura T., Kido Y., Nef S., Merenmies J., Parada L.F., Accili D. // Mol. Cell Biol. 2001. V. 21. P. 5624–5630. 26. Харрисон Т.Р., Внутренние болезни, Практика, Москва, 2002, том 2, 2491-2492 27. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.Ф., Эндокринология, Гэотар-медиа, Москва, 2013, 263-301 28. Wolford J. K., Thameem F., Bogardus C. and Prochazka M., Polymorphism screening of the insulin receptor-related receptor gene (INSRR) on 1q in Pima Indians, Molecular and Cellular Probes (2001) 15, 223–227 29. Kitamura T., Kido Y., Nef S. et al, Preserved Pancreatic ?-Cell Development and Function in Mice Lacking the Insulin Receptor-Related Receptor, Mol Cell Biol. Aug 2001; 21(16): 5624–5630 30. Hanke S., Mann M., The Phosphotyrosine Interactome of the Insulin Receptor Family and Its Substrates IRS-1 and IRS-2, Mol Cell Proteomics. Mar 2009; 8(3): 519–534 31. Белогурова М.Б., Детская онкология, Санкт-Петербург, Спецлит, 2002, 258-269 32. Weber A., Huesken С., Bergmann E. et al, Coexpression of insulin receptor-related receptor and insulin-like growth factor 1 receptor correlates with enhanced apoptosis and dedifferentiation in human neuroblastomas, Clinical Cancer Research, 2003, Vol. 9, 5683–5692