РОЛЬ БЕЛКА ТЕПЛОВОГО ШОКА 27 И СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА В ДИЗРЕГУЛЯЦИИ АПОПТОЗА ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК ЛИНИИ JURKAT

Значимость программированной клеточной гибели определяется ее участием во многих процессах, лежащих в основе жизнедеятельности макроорганизма. В связи с этим, исследование молекулярных механизмов эндогенной и экзогенной регуляции апоптоза является актуальным аспектом теоретических и практических исследований. С позиции дизрегуляции апоптоза можно объяснить патогенез многих заболеваний человека, так как нарушение баланса между пролиферацией и программированной клеточной гибелью приводит к патологическим процессам в органах и тканях. Согласно современным представлениям формирование злокачественных опухолей основанно на нарушении программированной гибели клетки (Рязанцева Н.В. и др.

---

Есть надёжный сервис, где можно купить магистерскую диссертацию в Новосибирске - Work5.

---

., 2010; Guo K., Kang N.X., 2009). Известно, что после индукции апоптоза дальнейшая судьба клетки – гибель или выживание – зависит от наличия или активации многочисленных факторов и процессов, модулирующих программированную клеточную гибель. К ним можно отнести как постоянно существующие в клетке белки, такие как семейство Вс1-2 и IAP, так и индуцируемые стрессом молекулы, к числу которых относятся белки теплового шока (Heat shock proteins – Hsp) (Concannon C.G. et al., 2003; Рязанцева Н.В. и др, 2010). Эти протеины участвуют в формировании правильной трехмерной конформации вновь синтезированных полипептидов, поддерживают функциональную активность внутриклеточных белков и элиминацию поврежденных белковых форм, а также обеспечивают транспорт протеинов через клеточные мембраны, процессы ассоциации-диссоциации внутриклеточных надмолекулярных комплексов, защиту белков от агрегации. Кроме этого, Hsp обладают анти- и проапоптотической функцией (Кайгородова Е.В. и др., 2010; Arya R. et al., 2007; Richardson P.G. et al., 2011). Hsp27 человека – это член высоко консервативного семейства белков Hsp млекопитающих. Hsp27 конститутивно экспрессируется во многих тканях и его экспрессия повышается до максимального уровня после стресса различных видов. Оксидативный стресс сопровождается усиленным синтезом sHsp (малые белки теплового шока). Предполагают, что sHsp активируют или стабилизируют глюкозо-6-фосфат дегидрогеназу, фермент, продуктом которого является NADPH. Повышение уровня NADPH увеличивает активность глутатионредуктазы (ГР), а это, в свою очередь, обеспечивает поддержание нормального уровня восстановленного глутатиона (GSH), что является важным ввиду того, что глутатион активно учавствует в реакции обезвреживания активных соединений кислорода, таких как синглетный кислород и перекись водорода, постоянно образующихся в аэробных организмах как побочный продукт реакции, в результате которых образуется АТФ, что способствует функционированию биохимических путей, которые являются энергозависимыми. (Hall A.G., 1999). Активные формы кислорода обладают высокой реакционной способностью и выраженным токсическим действием. Это позволяет им взаимодействовать с липидами, белками и нуклеиновыми кислотами, вызывая окислительные модификации макромолекул (Меньщикова Е.Б. и др., 2009). Окислительно-модифицированные белковые молекулы становятся более чувствительными к протеолизу и являются «сигналами», несущими биологическую информацию, необходимую для регуляции различных клеточных функций, в частности, апоптоза (Октябрьский О.Н., Смирнова Г.В., 2007). В отличие от нормальных (нетрансформированных клеток), где экспрессия стресс-индуцибельных Hsp находится на довольно низком или несущественном уровне, в большинстве опухолевых клеток, включая лимфатические болезни, хронические или острые миелойдные лейкемии, Hsp экспрессируются особенно активно. Было показано, что повышенная экспрессия генов Hsp27 коррелирует с плохим прогнозом острой миелоидной лейкемии и миелоидными дисплазийными синдромами (Thomas X. et al., 2005; Duval A. et al., 2006). Наряду с этим остается не решеным вопрос о молекулярных механизмах участия вышеуказанного шаперона в дизрегуляции апоптоза опухолевых клеток. Цель исследования: определить роль белка теплового шока 27 и системы глутатиона в дизрегуляции апоптоза опухолевых клеток линии Jurkat. Задачи исследования: 1. Оценить состояние глутатионзависимой системы (восстановленный глутатион, окисленный глутатион, величина соотношения восстановленного глутатиона к окисленному, SH-группы белков, белково-связанный глутатион, глутатионредуктаза, глутатионпероксидаза) в интактных опухолевых клетках линии Jurkat и в присутствии селективного ингибитора Hsp 27. 2. Оценить реализацию апоптоза в интактных опухолевых клетках линии Jurkat и в присутствии селективного ингибитора Hsp 27. 3. Идентифицировать молекулярные мишени селективного управления состояния системы глутатиона и апоптоза опухолевых клеток линии Jurkat с помощью белка теплового шока 27.

1. Мы оценили состояние глутатион-зависимой системы опухолевых клеток линии Jurcat в присутствии селективного ингибитора белка теплового шока Hsp27- KRIBB3. При анализе полученных результатов в опухолевых клетках Jurkat при добавлении ингибитора Hsp27 в культуральную среду было установлено увеличение GSH в 1.24 раза GSSG в 4 06 раза и активности глутатионредуктазы в 3.54 раза, а также снижение соотношения GSH/GSSG в 2.74 раза по сравнению с интакгными опухолевыми клетками. 2. Нами было проведено исследование реализации апоптоза, при добавлении в среду селективного ингибитора белка Hsp27. Изучены маркеры гибели клеток специфичных для апоптоза. Установлено, что количество аннексин-связанных клеток значительно повышается при ингибировании Hsp27. Также активность каспазы 3 повышена практически на 80% по сравнению с контролем. Это может говорить о значительном вкладе белка Hsp27 в дизрегуляцию апоптоза опухолевых клеток. 3. Можно предположить о более значимом вкладе Hsp27 в процесс рефолдинга гпута¬тионредуктазы относительно глутатионпероксидазы. посредством участия белка теплового шока 27 в поддержании функциональной активности глюкозо-6- фосфат-дегидрогеназы, продуктом которой является NADPH .

1. Андреев, А. Ю. Метаболизм активных форм кислорода в митохондриях / А.Ю. Андреев, Ю.Е Кушнарева, А.А Старков // Биохимия. – 2005. – Т. 70, вып.2. – С. 246–264. 2. Барышников, А.Ю. Иммунологические проблемы апоптоза / А. Ю. Барышников, Ю. В. Шишкин // Москва: Эдиториал УРСС - 2002. –320 с. 3. Бра, М. Митохондрии в программированной гибели клетки: различные механизмы гибели / М. Бра, Б. Квинан, С. А. Сузин // Биохимия. – 2005. – Т. 70, № 2. – С. 284–293. 4. Влаопулос, С. JNK: ключевой модулятор внутриклеточной сигнальной системы / С. Влаопулос, B. C. Зумпурлис // Биохимия. – 2004. – Т. 69, вып. 8. – С. 1038–1050. 5. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. // Практика - 1999. – 459 с. 6. Гордеева, А. В. Апоптоз одноклеточных организмов: механизмы и эволюция / А. В. Гордеева, Ю. А. Лабас, Р. А. Звягильская // Биохимия. – 2004. – Т. 69, вып. 10. – С. 1301–1313. 7. Дмитриева, Е. В. Рольсистемы Fas/FasL в индукции апоптоза гепатоцитов при хронических вирусных гепатитах / Е. В. Дмитриева, Е. Ю. Москалёва, Е. А. Коган // Архивпатологии. – 2003. – №3. – C. 43–46. 8. Драпкина, О. М. Роль шаперонов в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний и кардиопротекции / О. М. Драпкина, Я. И. Ашихмин, В. Т. Ивашкин // Российские медицинские вести. – 2008. – Т. 13, № 1. – C. 56–69. 9. Жукова, О. Б. Апоптоз и вирусная инфекция / О. Б. Жукова, Н. В. Рязанцева, В. В. Новицкий. // Томск: Изд-во Томского ун-та - 2006. – 142 с. 10. Ивашкин, В. Т. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока / В. Т. Ивашкин, О. М. Драпкина // ГЭОТАР-Медиа - 2011. – 376 с. 11. Кайгородова, Е. В. Действие ингибиторов белков теплового шока 90 и 27 на дексаметазониндуцированный апоптоз опухолевых клеток / Е. В. Кайгородова, Н. В. Рязанцева, В. В. Новицкий и др. // Бюллетень сибирской медицины. – 2010. – №3. – C. 68–72. 12. Кайгородова, Е. В. Редокс-зависимые изменения продукции IL-8, IL-10 и апоптоза мононуклеарных лейкоцитов / Е. В. Кайгородова, Е. Г. Старикова, О. Е. Чечина и др. // Бюллетень СО РАМН. – 2010. – Т. 30, № 5. – С. 6-10. 13. Калинина, Е. В. Участие тио-, перокси- и глутаредоксинов в клеточных редокс-зависимых процессах / Е. В. Калинина, Н. Н. Чернова, А. Н. Саприн // Успехи биологической химии. – 2008. – Т. 48. – C. 319–358. 14. Карпищенко, А. И. Медицинские лабораторные технологии. В 2-х томах. Справочник / Под ред. А. И. Карпищенко – Т. 2 / А. И. Карпищенко. – СПб. : Интермедика. – 1998. – 656 с. 15. Кулинский, В. И. Система глутатиона 1. Синтез, транспорт глутатионтрансферазы, глутатионпероксидазы / В. И. Кулинский, Л. С. Колесниченко // Биомед. химия. – 2009. – Т. 55, Вып. 3. – С.255–277. 16. Лю, Б. Н. Кислородно-перекисная концепция апоптоза: повышение уровня аргументации и развития / Б. Н. Лю, М. Б. Лю // Успехи современной биологии. – 2005. –Т. 125, № 6. – C. 567–578. 17. Мельников, Э. Э. Молекулярные шапероны / Э. Э. Мельников, Т. В. Ротанова // Биоорганическая химия. – 2010. – Т. 36, № 1. – C. 105–111. 18. Меньщикова, Е. Б. Некоторые принципы и механизмы редокс регуляции / Е. Б. Меньщикова, Н. К. Зенков, В. О. Ткачёв // Кислород и антиоксиданты. – 2009. – №1 – С. 3-64. 19. Моргункова, A. A. Cемейство генов р53: контроль клеточной пролиферации и программа развития организма / A. A. Моргункова // Биохимия. – 2005. – Т.70, вып. 9. – C. 1157–1176. 20. Новицкий, В. В. Молекулярные основы дизрегуляции программированной гибели лимфоцитов при хронической вирусной инфекции / В. В. Новицкий, Н. В. Рязанцева, О. Б. Жукова // Бюллетень сибирской медицины. – 2006. – №2. – C. 23–34. 21. Обухов, А. А. Белки теплового шока и апоптоз / А. А. Обухов, Е. С. Зыкова, Д. А. Косенков // Вопросы биологической медицины и фармакологической химии. – 2007. –№ 2. – C. 52–56. 22. Октябрьский, О. Н. Редокс-регуляция клеточных функций / О. Н. Октябрьский, Г. В. Смирнова // Биохимия. – 2007. – Т. 73, вып. 2. – C. 158–174. 23. Панасенко, О. О. Структура и свойства малых белков теплового шока / О. О. Панасенко, М. В. Ким, Н. Б. Гусев // Успехи биологической химии. – 2003. – Т. 43.– C. 59–98. 24. Рязанцева, Н. В. Роль активных форм кислорода и белков семейства Вс1-2 в реализации ФНО-а- опосредованного апоптоза лимфоцитов / Н. В. Рязанцева, В. В. Новицкий, О. Б. Жукова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2010. - Т. 149, № 2. - С. 139-142. 25. Толпыгина, О. А. Роль глутатиона в системе антиоксидантной защиты / О. А. Толпыгина // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. – 2012. – № 2. – С. 178–180. 26. Тронов, В. А. Роль экстизионных механизмов репарации ДНК в индукции апоптоза / В. А. Тронов, Е. М. Константинов // Биохимия. – 2002. – Т. 67, вып.7. – C. 882–889. 27. Фильченков, A. A. Каспазы: регуляторы апоптоза и других клеточных функций / A. A. Фильченков // Биохимия. – 2003. – Т. 68, вып.4. – С. 453–466. 28. Acunzo, J. Small heat shock proteins HSP27 (HspB1), B-crystallin (HspB5) and HSP22 (HspB8) as regulators of cell death / J. Acunzo, M. Katsogiannou, P. Rocchi // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. – 2012. – Vol. 44. – P. 1622– 1631. 29. Anathy, V. Redox-based regulation of apoptosis: S-glutathionylation as a regulatory mechanism to control cell death / V. Anathy, E. C. Roberson, A. S. Guala et al. // Antioxidant and redox signaling. – 2012. – Vol. 16, № 6. – P. 496–505. 30. Antonsson, B. Bax and other pro-apoptotic Bcl-2 family “killer-proteins” and their victim the mitochondrion / B. Antonsson // Cell Tissue Res. – 2001. –Vol. 306, № 3. – P.347–361. 31. Arrigo, A. P. The cellular "networking" of mammalian Hsp27 andits functions in the control of protein folding, redox state and apoptosis / A. P Arrigo // Molecular aspects of the stress response: chaperones, membranes and networks. – edited by P. Csermely 2007 Landes Bioscience and Springer Science+Business Media. – P. 14–25. 32. Arya, R. Heat shock genes — integrating cell survival and death / R. Arya, M. Mallik, S. C. Lakhotia // J. Biosci. – 2007. – Vol. 32, № 3. – P. 595–610. 33. Ballatori, N. Glutathione dysregulation and the etiology and progression of human diseases / N. Ballatori, S. M. Krance, S. Notenboom et al. // Biol. Chem. – 2009. – Vol. 390. – P. 191–214. 34. Beere, H. M. «The stress of dying»: the role of heat shock proteins in the regulation of apoptosis / H. M. Beere // J. Cell Sci. – 2004. – Vol. 117, Pt. 13. – P. 2641–2651. 35. Benarroch, E. E. Heat shock proteins: multiple neuroprotective functions and implications for neurologic disease. / E. E. Benarroch // Neurology. – 2011. – Vol. 76, № 7. – P. 660–667. 36. Bradford, M. M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding / M. M. Bradford // Anal. Biochem. – 1976. – Vol. 72. – P. 248-254. 37. Burchill, B. R. Microtubule dynamics and glutathione metabolism in phagocytizing human polymorphonuclear leukocytes / B. R. Burchill, J. M. Oliver, С. В. Pearson et al. // Journal of Cell Biology. – 1978. – Vol. 76, №2. – Р. 439-447. 38. Cao, W. FKBP immunophilins and Alzheimer's disease: a chaperoned affair. / W. Cao, M. Konsolaki // J. Biosci. – 2011. – Vol. 36, № 3. – P.493–498. 39. Chen, L. Differential targeting of prosurvival Bcl-2 proteins by their BH3-only ligands allows complementary apoptotic function / L. Chen, S. N. Willis, A. Wei // Mol. Cell. – 2005. –Vol. 17, № 3. – P.393–403. 40. Cohen, G. M. Caspases: the executioners of apoptosis. / G. M. Cohen / Biochem. J. - 1997. - Vol. 326. - P. 1 -16. 41. Concannon, C. G. On the role of Hsp27 in regulating apoptosis / C. G. Concannon, A. M. Gorman, A. Samali // Apoptosis. – 2003. – № 8 – P. 61-70. 42. Distelhorst, C. W. Role of calcium in glucocorticosteroid-induced apoptosis of thymocytes and lymphoma cells: resurrection of old theories by new findings / C. W. Distelhorst, G. Dubyak // Blood. – 1998. –Vol. 91, №3. – P. 731–734. 43. Dragovich, T. Signal transduction pathways that regulate cell survival and cell death / T. Dragovich, C. M. Rudin, C. B. Thompson // Oncogene. – 1998. –Vol.17. – P. 3207–3213. 44. Du, Y. Novel agonistic anti-human death receptor 5 monoclonal antibody with tumoricidal activity induces caspase- and mitochondrial-dependent apoptosis in human leukemia jurkat cells. / Y. Du, J. Chen, H. Bai et al. // Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals. – 2011. – Vol. 26, № 2. – P. 143–153. 45. Duque-Parrathe, J. E. Note on the origin and history of the term «Apoptosis» / J. E. Duque-Parrathe // Anat. Rec. – 2005. Vol. 283 B. – P. 2–4. 46. Duval, A. Expression and prognostic significance of heat-shock proteins in myelodysplastic syndromes / A. Duval, D. Olaru, L. Campos, P. Flandrin et al. //Haematologica. – 2006. – Vol. 91, №5. – P.713-714. 47. Earnshaw, W. C. Mammalian caspases: structure, activation, substrates, and functions during apoptosis / W. C. Earnshaw, L. M. Martins, S. H. Kaufmann // Annu. Rev. Biochem. – 1999. – Vol.68. – P.383–424. 48. Ficher, U. New approaches and therapeutics targeting apoptosis in disease / U. Ficher, K. Schultze-Osthoff // Pharm. Rew. – 2005. Vol. 57. – P. 187–215. 49. Ghayour-Mobarhan, M. The potential role of heat shock protein 27 in cardiovascular disease / M. Ghayour-Mobarhan, H. Saber, G. Ferns // Clinica Chimica Acta. – 2012. – Vol. 413. – P. 15–24. 50. Guo, K. Regulation of HSP27 on NF-kappaB pathway activation may be involved in metastatic hepatocellular carcinoma cells apoptosis / K. Guo, N. X. Kang, Y. Li et al. // BMC Cancer. - 2009. -Vol. 9, № 100. – P. 1-10. 51. Hall, A. G. The role of glutathione in the regulation of apoptosis / A. G. Hall // European Journal of Clinical Investigation. – 1999. – Vol. 29. – P. 238-245. 52. Hartl, F. Molecular chaperones in cellular protein folding // Nature. – 1996. –Vol. 381. – P. 571–579. 53. Hayes, D. Phosphorylation dependence of hsp27 multimeric size and molecular chaperone function. / D. Hayes, V. Napoli, A. Mazurkie et al. // J. Biol. Chem. – 2009. –Vol. 284, № 28. – P. 18801–18807. 54. Hill, B. G. ProteinS-glutathiolation: Redox-sensitive regulation of protein function / B. G. Hill, A. Bhatnagar // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. – 2012. – Vol. 52. – P. 559–567. 55. Kastan, M. B. Participation of p53 protein in the cellular response to DNA damage / M. B. Kastan, O. Onyekwere, D. Sidransky et al. // Cancer Res. – 1991. – Vol. 51, № 23, Pt. 1. – P. 6304–6311. 56. Katagiri, K. Regulation of apoptosis signal-regulating kinase 1 in redox signaling / K. Katagiri, A. Matsuzawa, H. Ichijo // Methods Enzymol. –2010. – Vol. 474. – P.277–288. 57. Kofler, R. The molecular basis of glucocorticoid-induced apoptosis of lymphoblastic leukemia cells / R. Kofler // Histochem. Cell. Biol. – 2000. –Vol. 114.– P. 1–7. 58. Kojima, S. Low dose gamma-rays activate immune functions via induction of glutathione and delay tumor growth / S. Kojima, K. Nakayama, H. Ishida // J. Radiat. Res. – 2004. – Vol. 45, №1. – P. 33-39. 59. Kostenko, S. Heat shock protein 27 phosphorylation: kinases, phosphatases, functions and pathology / S. Kostenko, U. Moens // Cell. Mol. Life Sci. – 2009. – Vol. 66. – P. 3289–3307. 60. Kroemer, G. Mitochondrial implication in apoptosis. Towards an endosymbiont hypothesis of apoptosis evolution / G. Kroemer //Cell. Death Differ. –1997. – Vol. 4, №6. – P. 443–456. 61. Lavrik, I. N. Caspases: pharmacological manipulation of cell death / I. N. Lavrik, A. Golks, P. H. Krammer // J. Clin. Invest. –2005. – Vol. 115, №10.– P. 2665–2672. 62. Lee, Y. J. Bcl-2 knockdown accelerates T cell receptor-triggered activation-induced cell death in jurkat T cells / Y. J. Lee, T. J. Won, K. E. Hyung, et al. // Korean J. Physiol. Pharmacol. – 2014. – Vol. 18, № 1. – P. 73–78. 63. Manfredi, J. J. The Mdm2-p53 relationship evolves: Mdm2 swings both ways as an oncogene and a tumor suppressor / J. J.Manfredi// Genes Dev. – 2010. – Vol. 24, №15. – P. 1580–1589. 64. Mikhailov, V. Association of Bax and Bak homo-oligomers in mitochondria. Bax requirement for Bak reorganization and cytochrome c release / V. Mikhailov, M. Mikhailova, K. Degenhardt // J. Biol. Chem. – 2003. – Vol. 278, № 7. – P. 5367–5376. 65. Nicholson, D. W. Caspase structure, proteolytic substrates, and function during apoptotic cell death / D. W. Nicholson // Cell. Death Differ. – 1999. – Vol. 6. – P. 1028–1042. 66. Nicholson, D. W. Caspase structure, proteolytic substrates, and function during apoptotic cell death. / D. W. Nicholson // Cell Death and Differentiation. – 1999. – Vol. 6. – P. 1028 – 1042. 67. Nikoletopoulou, V. Crosstalk between apoptosis, necrosis and autophagy / V. Nikoletopoulou, M. Markaki, K. Palikaras, N. Tavernarakis // Biochimica et Biophysica Acta. – 2013. – Vol. 1833. – P. 3448–3459. 68. Regula, K. M. Mitochondria-assisted cell suicide: a license to kill. / K. M. Regula, K. Ens, L. A. Kirshenbaum // J. Mol. Cell. Cardiol. – 2003. –Vol.35. № 6. – P. 559–567. 69. Richardson, P.G. Inhibition of heat shock protein 90 (HSP90) as a therapeutic strategy for the treatment of myeloma and other cancers. / P. G. Richardson, C .S. Mitsiades, J. P. Laubach et al. // Br. J. Haematol. - 2011. - Vol. 152, № 4. – P. 367-379. 70. Saibil, H. Chaperone machines for protein folding, unfolding and disaggregation / H. Saibil // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. – 2013. – Vol. 14, №10. – P. 630–642. 71. Salvesen, G. S. IAP proteins: blocking the road to death’s door / G. S. Salvesen, C. S. Duckett // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. – 2002. – Vol. 3. – P. 401–410. 72. Sawatzky, D. A. The involvement of the apoptosis-modulating proteins ERK 1/2, Bcl-XL and Bax in the resolution of acute inflammation in vivo / D. A. Sawatzky, D. A. Willoughby // American Journal of Pathology. – 2006. – Vol. 168, №1. – P.33–41. 73. Soance, L. Mitochondrial mechanisms of oxidative stress and apoptosis / L. Soance, N. Solenski, G. Fiskum // Handbook of neurochemistry - 2006. –P. 20–45. 74. Starikova, E. G. Nitric oxide donor NOC-5 increases XIAP and Aven level in Jurkat cells / E. G. Starikova, L. A. Tashireva, V. V. Novitsky et al // Cell Biol Int. – 2014. – doi: 10.1002/cbin.10262. 75. Stennicke, H. R. Salvesen G.S. Biochemical сharacteristics of сaspases-3, -6, -7, and -8 / H. R. Stennicke, G. S. Salvesen / J. Biol. Chem. – 1997. - Vol. 272. – № 41. - P. 25719–25723. 76. Stoka, V. Lysosomal cysteine proteases: structural features and their role in apoptosis life / V. Stoka, B. Turk, V. Turk // IUBMB Life. – 2005. – Vol. 57, № 4/5. – P. 347–353. 77. Strasser, A. Apoptosissignaling / A. Strasser, L. O'Connor, V. M. Dixit // Annu. Rev. Biochem. – 2000. – Vol.69. – P.217–245. 78. Sun, Y. The small heat shock proteins and their role in human disease / Y. Sun, T. H. MacRae // FEBS J. –2005. – Vol. 60. – P. 2613–2627. 79. Tew, K. D. Redox in redux: Emergent roles for glutathione S-transferase P (GSTP) in regulation of cell signaling and S-glutathionylation / K. D Tew // Biochem. Pharmacol. – 2007. – Vol. 73, № 9. – P. 1257–1269. 80. Thomas, X. Expression of heat-shock proteins is associated with major adverse prognostic factors in acute myeloid leukemia / X. Thomas, L. Campos, C. Mounier, J. Cornillon et al. // Leukemia research. – 2005. – Vol. 29, №9. – P.1049-1058. 81. Velichko, A. K. Mechanisms of heat shock response in mammals / A. K. Velichko, E. N. Markova, N. V. Petrova et al. // Cell. Mol. Life Sci. – 2013. – Vol. 70, №22. – P. 4229–4241. 82. Vermeulen, K. Apoptosis: mechanisms and relevance in cancer / K. Vermeulen, D. R. Van Bockstaele, Z. N. Berneman // Ann. Hematol. – 2005. – Vol. 84. – P. 627–639. 83. Yoshida, K. Role for PKC? on Apoptosis in the DNA Damage Response / K. Yoshida // DNA Repair.–InTech, 2011. – Available from: http://www.intechopen.com/books/selected-topics-in-dna-repair/role-for-pkc-on-apoptosis-in-the-dna-damage-response 84. Zamzami, N. p53 in apoptosis control: An introduction / N. Zamzami, G. Kroemer // Biochemical and Biophysical Research Communications. – 2005. – Vol. 331. – P. 685–687.