Окислительный стресс при нарушениях репродукции, роль полиморфных генов антиоксидантов при синдроме поликистоза яичника

Актуальность. Выбор данной темы для рассмотрения обусловлен своей актуальностью по ряду причин. Одна из основных задач отечественной и зарубежной медицины – сохранение репродуктивного здоровья женщин. Частой причиной бесплодия, преждевременных родов, выкидышей, осложнённой беременности является синдром поликистозных яичников (СПКЯ). Актуальность проблемы данного патологического состояния определяется его широкой распространённостью во всём мире среди женщин фертильного возраста. По данным различных авторов, СПКЯ затрагивает от 5 до 20 % женщин. [ ] СПКЯ – мультифакториальное, гетерогенное заболевание, связанное с эндокринными, репродуктивными и метаболическими проявлениями. Одним из основных эндокринных признаков у женщин с СПКЯ является гиперандрогения (ГА).

---

Пишем диссертации на заказ стоимость в Перми можете узнать на сайте Work5.

---

Многочисленные данные подтверждают ключевую роль избытка андрогенов в патогенезе данного синдрома. Основные репродуктивные признаки – нарушения менструального цикла (олигоменорея, аменорея), хроническая ановуляция, поликистозная трансформация яичников. Кроме того, СПКЯ сопровождается метаболическими нарушениями, включая ожирение, инсулинорезистентность (ИР) и нарушение толерантности к глюкозе, что увеличивает вероятность развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2-го типа. История изучения данной проблемы длится уже на протяжении многих лет, однако полной схемы патогенеза этого заболевания до сих пор нет. Исходя из этого, большой интерес вызывает рассмотрение такого патогенетического фактора многих репродуктивных заболеваний, как дисбаланс в системе «перекисное окисление липидов – антиоксидантная защита» (ПОЛ–АОЗ). Изменение прооксидантно-антиоксидантного равновесия может привести к развитию окислительного стресса (ОС), который проявляется от клеточного до организменных уровней. Это равновесие может быть изменено повышением уровней активных форм кислорода (АФК) и/или активных форм азота (АФА) и/или снижением механизмов антиоксидантной защиты. Низкие и умеренные концентрации АФК и АФА участвуют в физиологических функциях организма, осуществляют защиту от инфекций, а также участвуют в поддержании нормального роста и дифференцировки клеток. Под влиянием различных факторов перепроизводство активных форм кислорода может подавить естественную систему антиоксидантной защиты организма. Многообразное отрицательное патогенетическое значение ОС характеризуется повреждением и нарушением функций не только белковых и липидных молекул, но и нуклеиновых кислот. Наиболее окисляющимся нуклеиновым основанием является гуанозин, а накопление продуктов его окисления (в частности 8- гидрокси-2’-деоксигуанозина (8-ОНdG)) отражает глубину повреждений генетического аппарата клеток при окислительном стрессе. Помимо этого, особый интерес представляет состояние карбонильного стресса, которое сопровождается накоплением высокоактивных карбонильных соединений свободнорадикального окисления (4-гидроксиноненаль, 3-гидроксиглюкозон, малоновый диальдегид, глиоксаль, метилглиоксаль, акролеин). Образование и накопление аддуктов эндогенных альдегидов с белками, нуклеиновыми кислотами, липидами и другими внутриклеточными веществами ведёт к формированию цитотоксических и генотоксических эффектов. Несомненно, важную роль в развитии СПКЯ имеют нарушения в системе нейроэндокринной регуляции. Тем не менее, несмотря на многочисленные исследования, нет чётких представлений о взаимообусловленных изменениях функционального состояния гипофизарно-овариально-надпочечниковой системы и показателей окислительного и карбонильного стрессов. В связи с вышеизложенным, целью исследования явилось выяснение закономерностей изменений показателей окислительного стресса, гипофизарно-овариально-надпочечниковой системы и их взаимосвязей у женщин с синдромом поликистозных яичников в различные периоды репродуктивного возраста для патогенетического обоснования рекомендаций по коррекции выявленных нарушений. Задачи исследования: 1. Определить состояние гипофизарно-овариально-надпочечниковой системы у женщин с синдромом поликистозных яичников в различные периоды репродуктивного возраста. 2. Оценить особенности изменений показателей окислительного и стресса у пациенток с синдромом поликистозных яичников в различные периоды фертильного возраста. 3. Изучить роль полиморфных генов антиоксидантов при синдроме поликистоза яичников. Объект исследования: пациенты, находящиеся в группе риска или с данным диагнозом. Предмет исследования: окислительный стресс при нарушениях репродукции, роль полиморфных генов антиоксидантов при синдроме поликистоза яичника. Методы исследования: научно-теоретический, аналитический, собственные наблюдения, анализ и сравнение.  

Поддержание гомеостаза организма на должном уровне во многом обусловлено деятельностью системы нейроэндокринной регуляции. Гипоталамо- гипофизарно-надпочечниково-яичниковое звено данной системы имеет важное значение в регуляции репродуктивной функции женщин. Известно, что любые отклонения в секреции гонадотропных и половых гормонов могут привести к серьёзным репродуктивным нарушениям. Ведущее место среди гормональных нарушений занимает патологическое гиперандрогенное состояние, вызванное избытком мужских половых гормонов. Влияние андрогенов на организм женщины заключается в вирилизирующем и анаболическом действиях и сопровождается нарушением фолликулогенеза и овуляции, приводящим к нарушению репродуктивной функции. Известно, что андрогены в женском организме синтезируются в двух основных органах – яичниках и надпочечниках. Гиперандрогения представляет собой сложную диагностическую проблему как для практикующего врача, так и для клинического исследователя. Выявление источника ГА представляет значительные трудности, что обусловлено полиморфизмом изучаемого патологического состояния и преобладанием сочетанных форм. ГА является одной из характерных патогенетических составляющих синдрома поликистозных яичников. В настоящее время распространённость синдрома достаточно высока и варьирует от 5 до 20 % в популяции, что позволяет расценивать это заболевание как одну из наиболее часто встречающихся эндокринных патологий, приводящих к бесплодию. СПКЯ – это многогранное заболевание с патогенетическим путём, который ещё до конца не изучен. Помимо гормональных нарушений, нарушений инсулиновой сигнализации и дисфункции жировой ткани, в этиологии синдрома активно участвует окислительный стресс, определяемый как дисбаланс, обусловленный избыточным образованием прооксидантов и понижением мощности антиоксидантной системы организма. В настоящее время большое внимание уделяется метаболизму эндогенных альдегидов, характеризующих карбонильный стресс, который играет одну из основных ключевых ролей в реализации окислительного стресса. Тем не менее, несмотря на многочисленные исследования, данных, характеризующих процессы ПОЛ–АОЗ у женщин в различные периоды репродуктивного возраста в целом и при СПКЯ в частности, недостаточно. Отсутствуют данные о патогенетически обоснованной коррекции антиоксидантной недостаточности у женщин с СПКЯ в раннем и позднем фертильном возрасте. У женщин с СПКЯ, рекрутированных из популяционной выборки, установлено относительное увеличение в пределах референсных значений уровней ДГЭА-С на 41 %, 17-ОН-пр – на 90 %, а также концентрации ЛГ на 16 % с одновременным повышением соотношения ЛГ/ФСГ на 18 %. У женщин раннего фертильного возраста с СПКЯ происходит увеличение концентраций 17-ОН-пр на 119 % и ДГЭА-С – на 26 %, а у женщин позднего репродуктивного возраста – повышение уровня только 17-ОН-пр на 32 % относительно групп контроля. В группе женщин позднего фертильного возраста с СПКЯ по сравнению с женщинами раннего репродуктивного возраста с СПКЯ отмечалось снижение содержания 17-ОН-пр на 47 % и ДГЭА-С на 23 %. У обследуемых женщин с СПКЯ, рекрутированных из популяционной выборки, зарегистрировано увеличение КД и СТ на 43 % на фоне снижения уровня общей АОА крови на 15 %; повышение активности СОД на 9 %, снижение уровня GSH на 11 %, соотношения GSH/GSSG – на 16 %, концентрации α- токоферола – на 12 %, ретинола – на 22 % и MGo – на 31 % по отношению к контролю. Установлено увеличение показателя КОС в 2,5 раза, что свидетельствует о выраженном окислительном стрессе. На усиление окислительного стресса у женщин раннего и позднего репродуктивного возраста с СПКЯ указывает увеличение значения КОС. Интегральный показатель ОС в раннем фертильном возрасте равен 2,8, в позднем фертильном возрасте – 1,9. Анализ корреляционных взаимоотношений у женщин с СПКЯ раннего фертильного возраста показал потерю большинства межсистемных связей, характерных для группы контроля (связи гонадотропинов, ТТГ и Тс с продуктами пероксидации, ДК с 17-ОН-пр) на фоне одновременного увеличения числа внутрисистемных зависимостей неферментативных компонентов с прооксидантными факторами. Изменения корреляционных взаимоотношений в позднем фертильном возрасте у женщин с СПКЯ характеризуются утратой связей ТТГ с ПРЛ, Тс с основными гормонально-метаболическими показателями, а также активным вовлечением ФСГ, СОД и восстановленной формы глутатиона в межсистемные взаимодействия. Наиболее информативными гормонально-метаболическими параметрами, позволяющими обосновать проведение соответствующих коррекционных мероприятий, для женщин раннего репродуктивного возраста с СПКЯ явились: MGo, 17-ОН-пр, общая АОА, ДГЭА-С, ЛГ, ретинол; для женщин позднего репродуктивного возраста с СПКЯ – MGo, 8-ОНdG, 17-ОН- пр, ЛГ, GSSG.

1. Арутюнян, А. В. Механизмы свободнорадикального окисления и его роль в старении / А. В. Арутюнян, Л. C. Козина // Успехи геронтологии. – 2009. – Т. 22, № 1. – С. 116. 2. Атыканов, А. О. Клинико-диагностическая характеристика синдрома поликистозных яичников у женщин репродуктивного возраста / А. О. Атыканов, Н. Т. Джанузаков, Ш. К. Батырханов // Вестник КРСУ. – 2017. – Т. 17, № 7. – С. 114. 3. Гребенкина, Л. А. Окислительный стресс как патогенетическое звено женской инфертильности: автореф. дис. докт. биол. наук: 14.03.03 / Гребенкина Людмила Анатольевна. – Иркутск, 2013. – 42 с. 4. Гуриев, Т.Д. Синдром поликистозных яичников / Т. Д. Гуриев// Акушерство, гинекология и репродуктология. – 2010. – № 2. – С. 115. 5. Зборовская, И. А. Антиоксидантная система организма, ее значение в метаболизме. Клинические аспекты / И. А. Зборовская, М. В. Банникова // Вестник РАМН. – 1995. – № 6. – С. 53–60. 6. Калугина, А. С. Синдром поликистозных яичников: современные представления и роль в проблеме бесплодия (обзор литературы) / А. С. Калугина, К. Ю. Бобров // Проблемы репродукции. – 2015. – Т. 21, № 2. – С. 35. 7. Колесникова, Л. И. Роль процессов перекисного окисления липидов в патогенезе осложнений беременности: автореф. дис. докт. мед. наук: 14.03.03/ Колесникова Любовь Ильинична. – Иркутск, 1993. – 40 с. 8. Reactive oxygen species-induced oxidative stress in the development of insulin resistance and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome / F. González, N. S. Rote, J. Minium, J. P. Kirwan // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2006. – Vol. 91, N 1. – Р. 340. 9. Relationships between biochemical markers of hyperandrogenism and metabolic parameters in women with polycystic ovary syndrome: A systematic review and meta-analysis / F. R. Tehrani, R. Bidhendi-Yarandi, S. Behboudi-Gandevani [et al.] // Horm. Metab. Res. – 2019. – Vol. 51, N 1. – Р. 34. 10. Sharma, R. K. Role of reactive oxygen species in gynecologic diseases. Review article / R. K. Sharma, A. Agarwal // Reprod. Med. Biol. – 2004. – Vol. 3. – Р. 199.